火狐体育压注:Chem：通过激发态铜催化和三线-氨基苯酚衍生物

　　研究成功利用铜催化剂和易得的硝基芳烃合成了高的附加价值的2-氨基苯酚衍生物（图1）。有别于传统合成方法中使用基态硝基(杂)芳烃反应性，该课题组利用其激发态反应性参与有机合成反应，高效的制备了具有药物分子骨架结构2-氨基苯酚衍生物。在该反应中，作者首先使用激发态铜催化剂通过单电子转移得到酰基自由基；接着该自由基与三线态硝基(杂)芳烃反应，得到N-芳基羟胺；最后通过笼内接触电子对机理（CIP）将酰氧基迁移到邻位，异构化得到2-氨基苯酚衍生物。该反应具有极强的官能团耐受性，适用于结构较为复杂的分子，这中间还包括肽衍生物、天然产物及市售的药物分子。该报道简化了相关2-氨基苯酚衍生物骨架结构药物的制备流程，同时经过控制实验对反应机理进行了深入研究。

　　硝基(杂)芳烃是生产药品、聚合物、农用化学品、染料和炸药中用量最大的化学原料之一。因此，对该类化合物的官能团化及衍生化研究也一直热度不减，例如：催化还原硝基(杂)芳烃得到苯胺及转化邻氨基硝基(杂)芳烃为苯并咪唑类化合物；Radosevich及其课题组成员利用有机磷作为催化剂成功实现硝基(杂)芳烃的还原偶联，构筑了C–N键及N–N键；Baran课题组也建立了在铁催化下通过对硝基(杂)芳烃还原合成烯烃氢胺化反应。在上述反应中，化学工作者们往往考虑了硝基(杂)芳烃基态时的反应性，而缺乏对其激发态反应性的研究（图2）。

　　事实上，激发态硝基芳烃在反应过程中发挥着重要的作用。Buchi和Mayo作为使用激发态硝基芳烃化合物的先驱，证实了激发态硝基芳烃在紫外光照的情况下，可以转化烯烃为羰基化合物或者二醇。最近，Leonori和Parasram在各自课题组的工作中分别报道了以激发态的硝基芳烃介导的羰基化合物的形成反应，极大的扩展了该类型反应的底物范围和选择性，并且深化了对反应机理的研究，证实了反应经历三线态硝基芳烃双自由基的中间体（T1）。（图3）在这些工作中，使用激发态的硝基芳烃将氧原子转移到最终产物，对于利用硝基(杂)芳烃的激发态反应性将其转化为具有高的附加价值结构的化合物具备极其重大意义。

　　从另一方面来说，可见光诱导的激发态催化已发展成为有机合成中的一种重要手段，利用廉价的金属配合物作为光催化剂也成为一种趋势。在光催化反应中，选择铜配合物作为催化剂不仅更经济更友好，更因为铜配合物在反应中既能起到光催化剂的作用，又能起到偶联反应金属催化剂的双重催化作用。因此，Ming-Yu Ngai课题组提出是不是能够通过激发态的铜催化剂引发产生酰基自由基，该自由基被光激发的三线态的硝基(杂)芳烃捕获，再经历一系列的转化和重排，得到2-氨基苯酚类衍生物。该合成的实现具有如下重要的意义：（1）将拓展铜催化及三线态硝基(杂)芳烃的反应；（2）可提供直接从硝基(杂)芳烃合成有效药物的方法；（3）提升对激发态和自由基化学认知基础；（4）促进新反应的合成和探索。因此，在这个工作中，Ming-Yu Ngai课题组发展了该反应，并对其可能的反应机理进行了研究。

　　为了验证提出方案的可行性，在该研究中，作者选择了5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯与对氟苯甲酰氯为底物，在蓝光作用下，以Cu(IMes)Cl为催化剂，Li₂CO₃作为碱，rac-BINAP作为配体，THF作为反应溶剂时，能以99%的核磁收率及85%的分离收率得到目标产物。在该优化条件下作者进行了相关的底物拓展，无论是硝基（杂）芳烃上被吸电子基团、推电子基团、共轭基团等取代，都能反应，得到对应的2-氨基苯酚衍生物。同样，对于不同取代的芳基酰氯及脂肪族酰氯也能与发生反应，得到目标产物。放大量的克级实验也能保持较好的收率，种种结果为了该反应条件的优越性。更值得一提的是，作者将该方法应用在复杂分子合成过程中，成功实现了固醇类衍生物的合成（6a-d）、糖类衍生物的合成（6e-f）、药物衍生物的合成（6g-l）、天然精油的合成（6m-o）、以及其他生物活性化合物的合成（图4）。

　　为了进一步加深对该反应的理解，作者做了全面的控制实验（图5.A-G）。首先通过自由基捕获剂TEMPO及1,1-二苯基乙烯捕获到芳酰基自由基，证明了该反应中产生了芳酰基自由基中间体。接着，选择9a、9b、9c为反应中有几率存在的中间体参与反应，只有9a能顺利给出目标产物，证明硝基芳烃作为底物在反应中经历了亚硝基芳烃的过程。而在反应中检测到有THF与硝基芳烃偶联产物10，则证明了反应经历了11和12两个自由基的过程。Stern Volmer猝灭实验、光源的供给与否、以及同位素标记实验证实了该反应并非链式反应，反应机理涉及铜配合物的光激发、双自由基偶联及笼内CIP迁移过程。最后，在气质联用及其他手段辅助验证下可知，尽管有可能通过酰基自由基与基态硝基芳烃加成得到产物，但光激发硝基芳烃仍旧是以高收率得到目标产物的关键。

　　基于一系列控制实验的结果，作者推测该反应经过如下机理：在光引发下激发态的铜催化剂II将芳基酰氯还原成自由基，自身被氧化成二价铜配合物III。同时，光激发下三线态硝基芳烃与酰基自由基反应，经过亚硝基芳烃中间体得到新的自由基VII，自由基VII与另一分子酰基自由基反应，经过笼内CIP过程将酰氧基迁移，随后异构化得到目标产物。在光照下，二价铜配合物III通过配体到金属的电荷转移（LMCT）作用再生，继续参与反应催化循环（图5. H）。

　　在该研究中，作者利用激发态铜催化剂、三线态硝基芳烃的反应性及酰基极性反转合成2-氨基苯酚衍生物。该反应条件温和，底物适用性广，对于复杂分子结构包括药物衍生物、天然产物以及与生物活性分子拥有非常良好的兼容性，并论述了对反应机理的初步研究进展。

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