火狐体育压注:上海交通大学张万斌Adv Sci：“一锅法”RuRu催化不对称顺序氢化反应实现立体发散性合成

　　上海交通大学张万斌教授课题组开发了相互兼容的双手性金属Ru/Ru催化体系，成功应用于α-亚甲基γ-和δ-酮酸的不对称顺序氢化反应中，以优异的反应结果实现了含有非连续碳手性中心的γ-和δ-内酯的立体发散性合成。克级规模反应（S/C高达11,000/1）和多样的产物转化、应用表明该反应具有非常好的应用潜力。这是首次通过不对称顺序氢化的策略实现含有非连续碳手性中心γ-和δ-内酯的立体发散性合成。

　　从相同原料出发，在一锅内通过两个及以上催化剂实现立体发散性合成，是获得手性化合物的所有立体异构体最直接、高效的方法。其中，双手性金属协同催化已在上述立体发散性合成领域扮演着很重要的角色并取得了重大进展。最近，双手性金属顺序催化因具有更广泛的催化剂选择范围，更多的底物类型及反应种类也得到了广泛的关注。相比于双手性金属协同催化体系，顺序催化的前后两步反应催化剂在一锅内很容易互相干扰，通过该策略实现立体发散性合成的报道还很少，且主要是通过不一样催化剂催化不一样的反应来实现。因此，开发相互兼容的双手性金属顺序催化反应体系，特别是对于具有相同反应类型的顺序反应，仍然是一个具备极其重大研究价值和极具挑战性的课题。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

　　含有两个非相邻碳手性中心的手性内酯骨架广泛存在于多种天然产物和生物活性分子中，且它们的生物活性与其相对和绝对构型密切相关（图1）。同时，不同构型的手性内酯也是制备一系列天然产物和药物分子关键中间体的重要合成子。因此，高效构建非相邻碳手性中心内酯的所有立体异构体具有十分重要的意义。

　　作者以α-亚甲基γ-酮酸1a作为模板底物，对催化剂的兼容性着重进行了考察，结果发现不同碱度的碱对前后两步催化剂的催化活性及立体选择性有很大的影响，通过系列条件筛选后，最终得到了相互兼容的最佳反应条件（图2）。

　　在优化的反应条件下，作者首先对含有两个非相邻碳手性中心的γ-内酯3a的立体发散性合成进行了研究。结果显示，只需要在最佳的反应条件下改变前后两步反应催化剂的构型组合，就能在相同的起始原料下，以优异的收率和立体选择性得到手性γ-内酯3a的四种立体异构体，为这类化合物的立体发散性合成提供了一条更简单、绿色、高效的合成策略（图3）。

　　接着，作者对α-亚甲基γ-酮酸1的底物适用性进行了考察（图4）。研究之后发现，该反应具有非常好的底物适用性，不管是芳香族底物还是脂肪族底物，以最高达99%的收率及99%的对映选择性获得目标产物。

　　含有两个非相邻碳手性中心的手性δ-内酯骨架也广泛存在于众多的天然产物、药物和生物活性分子中，然而，通过高效的不对称氢化的策略合成该类化合物还未见报道。作者将上述双手性金属Ru/Ru催化体系应用到这类化合物的合成当中。首先，作者以2-亚甲基-5-氧代-5-苯基戊酸4a为原料，对含有两个非相邻碳手性中心的手性δ-内酯5a的立体发散性合成进行了研究。结果显示，在最佳的反应条件下，仅通过改变两种手性催化剂的构型组合就能以优异的收率及立体选择性获得δ-内酯5a的四种立体异构体（图5）。

　　在上述优化的最佳反应条件下，作者也对不一样的α-亚甲基δ-酮酸4底物进行了考察（图6）。根据结果得出，该催化体系同样显示出非常好的底物适用性，不管芳香族底物的苯环上的取代基是给电子取代基还是吸电子取代基，都能以高达99%的收率，99%的对映选择性和20:1的非对映选择性获得相应的δ-内酯产物。该工作为非相邻碳手性中心的δ-内酯化合物的合成提供了一条更加绿色、高效的合成方法。

　　为了证明该手性双金属Ru/Ru不对称催化顺序接力氢化反应的实用性，作者对模板底物的不对称氢化反应进行了克级放大实验。该不对称顺序氢化反应能在低的催化剂负载(S/C = 11,000)下，以98%的收率，99%的对应选择性和20:1的非对映选择性得到内酯产物3a。该手性内酯产物能够实现不一样的转化，得到多种具有不一样结构骨架的手性化合物（酰胺、硫内酯、硫羰基内酯、1,4二醇和四氢呋喃衍生物等），还可以被进一步衍生得到多种手性药物和天然产物的关键中间体（图7）。

　　另外，作者对其它内酯产物的转化和应用也进行了研究。首先对几类内酯产物进行了克级放大合成实验，发现反应均可在低的催化剂负载（S/C = 2000）下以优异的收率和高的立体选择性得到相应的内酯产物。所得到的内酯产物能更加进一步的衍生得到合成胆固醇酯转移蛋白抑制剂的关键中间体，或进行转化得到几种不同结构骨架的手性化合物。值得一提的是，当以1h为原料时，可在低催化剂负载（S/C = 2000）下以99%的收率和96%的对映选择性得到治疗类风湿性关节炎药物氟罗布芬2h（图8）。

　　该工作报道了一种高效、兼容性好的双手性金属Ru/Ru催化体系，以优异的结果得到手性内酯的所有可能的立体异构体。另外，反应能够直接进行克级规模的放大（S/C = 11,000），所得氢化产物可以在一定程度上完成多种转化得到不同骨架的手性化合物，同时还能用于合成一系列重要的手性药物和天然产物的关键中间体。该策略为手性γ-和δ-内酯所有可能立体异构体及其衍生物的立体发散性合成提供了一条极为高效和直接的途径。